腸道巨噬細(xì)胞Macrophages in the gut的全能選手Masters in multitasking

胃腸道具有吸收營養(yǎng)物質(zhì)的重要任務(wù)，這是一個復(fù)雜的過程，需要一個完整的屏障，允許營養(yǎng)物質(zhì)通過，但同時保護(hù)宿主免受入侵的微生物的侵襲。為了維持和調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，腸道內(nèi)裝有體內(nèi)最大數(shù)量的巨噬細(xì)胞之一。在這里，研究者將討論目前對腸道巨噬細(xì)胞異質(zhì)性的理解，并描述它們在穩(wěn)定狀態(tài)下腸道不同解剖生態(tài)位中的主要功能。此外，還討論了巨噬細(xì)胞在炎癥條件下的作用，如感染、炎癥性腸病和術(shù)后腸梗阻，強(qiáng)調(diào)了巨噬細(xì)胞在免疫防御中的作用。總而言之，我們描述了巨噬細(xì)胞和腸道神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)育和成年期之間的相互作用，并強(qiáng)調(diào)了它們在衰老和糖尿病背景下對神經(jīng)退化的貢獻(xiàn)。

巨噬細(xì)胞最早由埃利·梅奇尼科夫在19世紀(jì)80年代初發(fā)現(xiàn)，是一種蜂擁至損傷部位并吞噬顆粒物質(zhì)的細(xì)胞。隨后的研究表明，不同器官中的組織內(nèi)巨噬細(xì)胞具有相似的形態(tài)和功能特征，提示存在共同的祖細(xì)胞。在20世紀(jì)70年代，van Furth提出了“單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)"的概念，提出所有組織的巨噬細(xì)胞都來自循環(huán)中的單核細(xì)胞，這些單核細(xì)胞遷移到組織中進(jìn)行進(jìn)一步分化。然而，在過去的十年中，命運(yùn)圖譜技術(shù)和共生實(shí)驗(yàn)的出現(xiàn)使得精確識別組織巨噬細(xì)胞的來源成為可能，發(fā)現(xiàn)許多組織駐留的巨噬細(xì)胞群體在很大程度上是在胚胎發(fā)育期間播種的，并且能夠在整個成年期局部自我維持。開創(chuàng)性研究進(jìn)一步明確，在胚胎發(fā)生期間，巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞在三個獨(dú)立的、隨后的定植浪潮中播種給不同的器官，這些定植浪潮來自卵黃囊來源的、胎肝來源的和明確的骨髓來源的造血。因此，駐留在組織中的巨噬細(xì)胞只能在特定條件下由循環(huán)造血單核細(xì)胞補(bǔ)充，例如隨著時間的推移而耗盡或消失。因此，不同器官中的組織巨噬細(xì)胞代表了胚胎和造血來源的巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性池。

巨噬細(xì)胞作為組織動態(tài)平衡的主要守門人的關(guān)鍵重要性現(xiàn)已得到充分證實(shí)。巨噬細(xì)胞通過感知周圍的微環(huán)境并根據(jù)它們所處的顯微解剖生態(tài)位獲得特定的表型來快速適應(yīng)它們的功能。這尤其適用于復(fù)雜的異質(zhì)器官，如胃腸道(GI)。

胃腸道的重要任務(wù)是協(xié)調(diào)(1)營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，(2)保護(hù)我們的身體免受管腔內(nèi)細(xì)菌的侵襲，同時(3)維持飲食和共生抗原的耐受環(huán)境。腸道巨噬細(xì)胞通過執(zhí)行不同的和看似不協(xié)調(diào)的職責(zé)的多種組合，積極地支持胃腸道的動態(tài)平衡。例如，最近的研究表明，肌肉巨噬細(xì)胞可以通過支持腸道神經(jīng)元來促進(jìn)胃腸動力，而粘膜巨噬細(xì)胞的任務(wù)是支持口服對食物抗原的耐受性，同時也清除突破上皮屏障的病原體。因此，功能不同的巨噬細(xì)胞群存在于不同的解剖生境中，包括上皮、血管叢、腸腺、次級淋巴器官、外肌和腸道神經(jīng)系統(tǒng)。

血管相關(guān)巨噬細(xì)胞：腸道的守門人

宿主不僅需要在粘膜部門的水平上保護(hù)自己免受入侵的微生物的侵襲，而且還需要防止病原體向體循環(huán)的分布。為此，內(nèi)皮細(xì)胞由與血管相關(guān)的巨噬細(xì)胞組成的致密網(wǎng)絡(luò)支持，這些巨噬細(xì)胞建立所謂的腸道血管屏障。絨毛中的血管相關(guān)巨噬細(xì)胞不斷被循環(huán)中的CCR2+細(xì)胞取代，并依賴于單核細(xì)胞通過NR4A1的分化。這種轉(zhuǎn)錄因子是由來自微生物組的介體誘導(dǎo)的，因?yàn)樵跓o菌和抗生素治療的小鼠絨毛中血管周圍巨噬細(xì)胞的密度和分布明顯受損。值得注意的是，在后一種情況下，腸道-血管屏障受損，導(dǎo)致感染期間腸道細(xì)菌的系統(tǒng)性傳播增加，并增加腫瘤轉(zhuǎn)移。

腸道神經(jīng)元相關(guān)巨噬細(xì)胞：腸道的小膠質(zhì)細(xì)胞

食物的消化和吸收需要許多生物過程的精細(xì)協(xié)調(diào)，包括分泌和腸道運(yùn)動。為了精細(xì)地協(xié)調(diào)不同的過程，胃腸道配備了自己的神經(jīng)系統(tǒng)，即腸道神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)，該系統(tǒng)在很大程度上獨(dú)立于大腦或脊髓輸入來控制腸道功能。ENS由兩個神經(jīng)叢組成：位于黏膜下層的粘膜下神經(jīng)叢和位于外肌環(huán)層和縱肌層之間的肌間神經(jīng)叢。雖然固有層內(nèi)的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為經(jīng)典的阿米巴形態(tài)，但位于腸神經(jīng)叢附近和腸道肌層內(nèi)的駐留巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出不同的形態(tài)。位于肌纖維旁的巨噬細(xì)胞呈細(xì)長的雙極形態(tài)，而位于肌間平面的巨噬細(xì)胞具有分叉的形態(tài)，長樹突隨著時間的推移保持不變。在功能上，雙極巨噬細(xì)胞是腸道收縮的重要調(diào)節(jié)器，通過旁分泌PGE2以一種不依賴神經(jīng)元的方式刺激運(yùn)動，而分支巨噬細(xì)胞與神經(jīng)元密切相互作用，正如我們小組和其他人的研究所證明的那樣。研究者最近已經(jīng)證明，居住在腸神經(jīng)元(神經(jīng)元相關(guān)巨噬細(xì)胞)附近的巨噬細(xì)胞群體是長期存活和自我維持的。轉(zhuǎn)錄分析表明，這些長壽的神經(jīng)元相關(guān)巨噬細(xì)胞表達(dá)幾種典型的小膠質(zhì)細(xì)胞樣轉(zhuǎn)錄本，如TREM2、Tem119、P2ry12和Olflm 3，這一特征現(xiàn)在已知為幾個周圍神經(jīng)相關(guān)巨噬細(xì)胞群所共有。從功能上講，這些神經(jīng)元相關(guān)的巨噬細(xì)胞對神經(jīng)元的存活是需要的：長壽人群的特異性耗盡導(dǎo)致依賴caspase3的神經(jīng)元丟失，最終導(dǎo)致蠕動改變和腸道分泌減少。

炎癥性腸病中的巨噬細(xì)胞

炎癥性腸病(IBD)是一種以克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)為主的衰弱疾病，以反復(fù)發(fā)作的胃腸道間歇性炎癥為特征。它是一種復(fù)雜的免疫介導(dǎo)的疾病，發(fā)生在對微生物組和其他環(huán)境因素表現(xiàn)出免疫反應(yīng)失調(diào)的遺傳易感個體中。某些IBD易感基因(即CDH1、GNA12、C1orf106和PTPN2)會導(dǎo)致上皮細(xì)胞死亡增加和緊密連接的調(diào)節(jié)缺陷，從而損害腸道屏障功能并增加腔內(nèi)容物的內(nèi)流。因此，粘膜免疫細(xì)胞通過激活PRRs對這種增加的抗原負(fù)荷做出反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷。受損和瀕臨死亡的細(xì)胞釋放抑制物(即S100A8A100A9復(fù)合體、鈣保護(hù)素、S100A12、HMGB1、IL-1a和IL-33)，它們通常駐留在細(xì)胞內(nèi)或隔離在細(xì)胞外基質(zhì)中，當(dāng)釋放時會促進(jìn)炎癥。腸道巨噬細(xì)胞PRR信號的遺傳缺陷(即人類NOD2和CARD9基因的改變)導(dǎo)致NFkb信號通路或NLRP3炎癥體的錯誤激活，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的異常產(chǎn)生，這在IBD中是常見的。當(dāng)細(xì)菌和潮濕成分突破第一道防線(即上皮下巨噬細(xì)胞)時，它們就會到達(dá)血管壁龕。在這里，血管周圍巨噬細(xì)胞試圖保護(hù)絨毛和粘膜下層的腸血管屏障，但不能抵抗腔內(nèi)容物的轉(zhuǎn)移，活動期IBD患者血清中檢測到內(nèi)毒素血癥就是明證。此外，在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中，血管相關(guān)CD169+巨噬細(xì)胞作為哨兵，在PRR激活時分泌趨化物質(zhì)CCL8，以協(xié)調(diào)循環(huán)免疫細(xì)胞的招募。值得注意的是，患有活動期疾病的IBD患者的粘膜活檢組織也顯示CCL8水平升高。

總結(jié)

近年來，腸巨噬細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域在巨噬細(xì)胞異質(zhì)性、生態(tài)位在決定巨噬細(xì)胞表型中的作用以及各種腸道巨噬細(xì)胞亞群在健康和疾病中的作用等方面的了解方面取得了重大進(jìn)展。然而，盡管取得了進(jìn)展，關(guān)鍵問題仍然沒有得到回答。尤其令人驚訝的是，腸道巨噬細(xì)胞的個體發(fā)育還沒有明確的定義，特別是目前還不清楚個體發(fā)育本身是否對巨噬細(xì)胞的表型和功能起作用。此外，由于巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出驚人的可塑性和適應(yīng)性，需要進(jìn)一步的努力來闡明特化的巨噬細(xì)胞亞群在炎癥和感染的啟動、進(jìn)展和消退中的作用。最后，巨噬細(xì)胞在支持和維持ENS中的作用的最新進(jìn)展為進(jìn)一步研究如何在胃腸道神經(jīng)退行性疾病的背景下利用這些細(xì)胞的治療潛力打開了大門，這對當(dāng)今的社會來說是一個巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。