《Nature》：肝巨噬細(xì)胞被母體肥胖編程誘發(fā)子代脂肪肝

2025年6月18日，德國波恩大學(xué) Elvira Mass 教授團(tuán)隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease"的研究性論文。該研究證實卵黃囊來源的肝巨噬細(xì)胞（Kupffer cells, KCs）是將母體代謝應(yīng)激傳遞給子代肝臟病理的關(guān)鍵細(xì)胞介質(zhì)。作者通過母體高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的小鼠肥胖模型發(fā)現(xiàn)，母體肥胖通過HIF1α激活誘導(dǎo)胎兒KCs發(fā)生持續(xù)性代謝重編程，導(dǎo)致獨(dú)立于出生后飲食的成年期脂肪肝（FLD）。

健康與疾病的發(fā)育起源（DOHaD），認(rèn)為除了成人期的生活方式和基因遺傳之外，生命早期的環(huán)境因素，包括營養(yǎng)也會影響某些成人非傳染性疾病的發(fā)生風(fēng)險。認(rèn)為除了遺傳和環(huán)境因素，如果生命在發(fā)育過程的早期經(jīng)歷不利因素，將會增加其成年后罹患肥胖、糖尿病、心血管疾病等慢性疾病的幾率，這種影響甚至?xí)掷m(xù)好幾代人。例如，一個肥胖的母親所生的孩子，即使其出生后遵循健康飲食，仍面臨更高的代謝紊亂風(fēng)險（例如肥胖、2 型糖尿病、脂肪肝等）。在過去幾十年中，肥胖和糖尿病患病率迅速增長，其速度之快顯然不可能以基因改變解釋。這一現(xiàn)象促使研究者更深入研究環(huán)境因素對肥胖和糖尿病的影響。 諸多理論之中，DOHaD更可合理解釋肥胖和糖尿病的加速流行。然而，這背后的具體原因，目前還不清楚。

肝臟組織駐留巨噬細(xì)胞（tissue-resident macrophages），庫普弗細(xì)胞（Kupffer cell，KC），是源自卵黃囊（胚胎發(fā)育早期的結(jié)構(gòu)）的長壽細(xì)胞，其在胚胎發(fā)育早期就定植于肝臟，在肝臟中定植后，KC 迅速獲得組織特異性的轉(zhuǎn)錄特征，隨著肝臟的發(fā)育而成熟，并適應(yīng)其功能。在整個發(fā)育過程和成年期，KC 執(zhí)行著對肝臟和機(jī)體穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的核心功能，包括支持胎兒紅細(xì)胞生成、出生后的紅細(xì)胞再循環(huán)以及肝臟代謝等。胎兒肝臟中的庫普弗細(xì)胞（KC）很早就接觸到來自胎盤的母體血液成分。母體的環(huán)境因素，尤其是飲食，是否會影響 KC 的發(fā)育和功能，從而導(dǎo)致肝臟疾病，目前尚不清楚。

重大發(fā)現(xiàn)源于研究人員巧妙而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭游飳嶒炘O(shè)計，他們首先將雌性小鼠分為兩組：一組飼喂標(biāo)準(zhǔn)飲食（control diet, CD），保持苗條身材；另一組則飼喂長達(dá)8周的高脂飲食（high-fat diet, HFD），誘導(dǎo)其進(jìn)入肥胖和胰島素抵抗的狀態(tài)，這模擬了人類孕期肥胖的狀況。接下來是關(guān)鍵一步。這些“苗條媽媽"和“肥胖媽媽"生產(chǎn)后，它們的新生幼崽被進(jìn)行了交叉撫養(yǎng)（cross-fostering）。這意味著，一些“肥胖媽媽"的孩子被送給了“苗條媽媽"哺乳，而一些“苗條媽媽"的孩子則交由“肥胖媽媽"喂養(yǎng)。斷奶后，這些小鼠又被分為兩組，分別接受標(biāo)準(zhǔn)飲食或高脂飲食。通過如此復(fù)雜的排列組合，研究人員得以精確區(qū)分孕期（gestation）、哺乳期（lactation）和成年期飲食（post-weaning diet）這三個因素的獨(dú)立影響。

當(dāng)這些小鼠長到11周大時，第一個令人意外的發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了。研究數(shù)據(jù)顯示，決定小鼠成年后是否肥胖的，幾乎是它們斷奶后的自身飲食。無論它們的親生母親或養(yǎng)母是胖是瘦，只要成年后吃標(biāo)準(zhǔn)飲食，它們的體重和體脂含量就與那些一直生活在健康環(huán)境中的小鼠沒有顯著差異。這似乎在暗示：自己的身材自己做主。當(dāng)研究人員利用油紅O（Oil-Red-O, ORO）染色來觀察肝臟組織中的脂肪含量。在顯微鏡下，脂肪會被染成鮮艷的紅色液滴。結(jié)果令人震驚：那些母親在孕期肥胖、但自身從出生到成年一直吃健康飲食的小鼠（研究中代號為HFD_MCD,CD），雖然體重正常，但它們的肝臟切片上卻布滿了密密麻麻的紅色脂肪滴，呈現(xiàn)出典型的脂肪肝病癥。相比之下，那些母親和自身都保持健康飲食的小鼠（CD_MCD,CD），肝臟則著色很少。

母親肥胖導(dǎo)致后代出現(xiàn)成年期脂肪肝（FLD）

妊娠期母體HFD暴露（未引發(fā)全身炎癥）足以使斷奶后正常飲食的子代發(fā)生FLD。脂質(zhì)組學(xué)分析顯示母體肥胖誘導(dǎo)與斷奶后HFD誘導(dǎo)的FLD具有不同的肝臟脂質(zhì)積累模式，前者主要表現(xiàn)為飽和甘油三酯和膽固醇酯的優(yōu)先積聚。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)鑒定出母體肥胖子代中兩個新的KC亞群：一個表現(xiàn)MHC II類分子上調(diào)，另一個表現(xiàn)Pparg等代謝應(yīng)答基因激活。這些被編程的KCs在成年后仍保持卵黃囊來源，與飲食誘導(dǎo)FLD模型中通常被單核細(xì)胞替代的KCs形成鮮明對比。研究人員發(fā)現(xiàn)，來自肥胖母親后代的庫普弗細(xì)胞，其內(nèi)部發(fā)生了劇烈的代謝重編程（metabolic reprogramming）。正常情況下，細(xì)胞通過氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）高效地產(chǎn)生能量。然而，這些被“編程"過的庫普弗細(xì)胞，其氧化磷酸化相關(guān)的基因（如Ndufs3, Cox4i1等）活性被顯著下調(diào)。與此同時，一條相對低效但快速的能量生成途徑——糖酵解（glycolysis）——相關(guān)的基因（如Pkm, Ldha等）卻被激活了。這種從氧化磷酸化到糖酵解的代謝轉(zhuǎn)變，通常與細(xì)胞的炎癥激活狀態(tài)有關(guān)。

研究人員設(shè)計了一套雙重命運(yùn)追蹤（double fate mapper）小鼠模型和體外共培養(yǎng)實驗（co-culture）實驗。以及利用白喉毒素誘導(dǎo)的庫普弗細(xì)胞（Kupffer cell，KC）清除的Clec4f-DTR小鼠，證明了：被母體肥胖所編程的庫普弗細(xì)胞，是導(dǎo)致后代脂肪肝的直接原因。它們不是疾病的果，而是這一切的因。

機(jī)制上研究人員揭示了KC編程與HIF1α依賴性代謝轉(zhuǎn)換的關(guān)聯(lián)。肥胖母體所產(chǎn)子代的新生KCs表現(xiàn)出HIF1α核轉(zhuǎn)位及靶基因（Hif3a、S100a8/9）上調(diào)。髓系細(xì)胞特異性HIF1α敲除（LysMCre;Hif1af/f）阻斷了母體肥胖誘導(dǎo)的KC從氧化磷酸化向糖酵解的代謝轉(zhuǎn)換，表現(xiàn)為SDHA表達(dá)恢復(fù)和糖酵解通路激活減弱。當(dāng)子代維持正常飲食時，這種遺傳干預(yù)可挽救FLD表型，證實了HIF1α在發(fā)育編程中的關(guān)鍵作用。

多組學(xué)分析表明被編程KCs通過旁分泌信號促進(jìn)肝細(xì)胞脂質(zhì)積累。共培養(yǎng)實驗顯示，與對照KCs相比，母體肥胖子代來源的KCs誘導(dǎo)肝細(xì)胞形成更多脂滴。蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組分析確定載脂蛋白（APOE、APOA1）和凝血因子是編程KCs分泌的關(guān)鍵HIF1α依賴性介質(zhì)。外源性APOE處理可重現(xiàn)肝細(xì)胞脂質(zhì)積累效應(yīng)，而KC特異性HIF1α敲除使載脂蛋白表達(dá)水平正常化。

總之，該研究從根本上推進(jìn)了我們對巨噬細(xì)胞在發(fā)育編程中作用的認(rèn)識。HIF1α作為將母體代謝應(yīng)激轉(zhuǎn)化為持續(xù)性KC功能障礙的分子開關(guān)的鑒定，提供了潛在的干預(yù)靶點。該研究確立了KCs作為代際信使的角色，通過穩(wěn)定的表觀遺傳和代謝變化編碼母體營養(yǎng)史，為DOHaD的細(xì)胞基礎(chǔ)提供了新視角。從臨床角度看，結(jié)果提示出生后早期存在通過靶向巨噬細(xì)胞預(yù)防肥胖相關(guān)FLD的關(guān)鍵時間窗。

荷蘭Liposoma的巨噬細(xì)胞清除劑氯膦酸二鈉脂質(zhì)體Clodronate Liposomes，氯膦酸鹽脂質(zhì)體，廣泛用于體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞清除。通過尾靜脈注射ClodronateLiposomes，幾乎95%以上可以清除肝臟定居的巨噬細(xì)胞。產(chǎn)品頻頻登刊Cell，Nature和Science。如需訂購，可以隨時聯(lián)系。技術(shù)支持可以聯(lián)系大中華代理商靶點科技（Target Technology），專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊給您單核巨噬細(xì)胞清除提供整套解決方案。

原始文獻(xiàn)

Huang, H., Balzer, N.R., Seep, L. et al. Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-09190-w.